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Nuevo giro en medicamentos de diabetes podría reducir los efectos secundarios potencialmente mortales


Investigadores del Instituto de cáncer Dana-Farber en Boston y el Instituto de Investigación Scripps en informe de Jupiter, Florida, han creado drogas prototipo potentes efectos antidiabético, aunque aparentemente libre – al menos en ratones – de los peligrosos efectos secundarios azota algunos medicamentos de diabetes actual.

Los investigadores dicen que sus conclusiones "la prueba de principio" podrían conducir a más seguros medicamentos para la diabetes de tipo 2, que afecta a más de 25 millones de niños y adultos en los Estados Unidos. Sus conclusiones se publican el 4 de septiembre por la revista Nature como una publicación en línea avanzada y más tarde en una edición impresa.

Uno de los prototipos de drogas demostrado capaz de reducir los síntomas de la enfermedad en ratones expuestos a la diabetes sin desencadenar la retención de líquido o ganancia de peso, posibles efectos secundarios de los fármacos actuales como rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos) que puede haber tenido consecuencias fatales en algunos pacientes.

Bruce Spiegelman, PhD, de Dana-Farber y Patrick Griffin, PhD, de Scripps lideró al grupo de científico que desarrollaron una serie de compuestos relacionados y probaron en ratones genéticamente obesos y overfed. Mientras que estos compuestos novelas no sería adecuados para su uso en pacientes humanos, los científicos dicen que los resultados mostraron que había logrado en la construcción de moléculas antidiabético selectivas que minimizan el riesgo de efectos secundarios severos.

"Esta visión muestra cómo puede hacer nuevos compuestos que parecen estar más seguros, pero no sabe con certeza hasta que se desarrolla un medicamento que se puede dar a los pacientes," dice Spiegelman.

Avandia y Actos son miembros de una clase de drogas denominada thiazolidinediones (TZD) que han demostrado para ser fármacos eficaces, oral diabetes y son bien tolerados por la mayoría de los pacientes. En una minoría de los pacientes, sin embargo, Avandia y Actos se han relacionado con complicaciones cardiacas, incluyendo ataques cardiacos fatales y pérdida de densidad ósea. Las drogas están bajo estrecho escrutinio por los reguladores federales y se prescriben con cautela por los médicos.

TZD drogas destino metabólico "maestro regulador" del desarrollo de células de grasa, llamado solicitaron-gamma, que es una transcripción factor controlar el comportamiento de una gran cantidad de genes y proteínas relacionadas con la diabetes. Laboratorio de Spiegelman había descubierto el papel de gamma pero como regulador del desarrollo de células de grasa en 1994. Los nuevos compuestos experimentales también solicitaron gamma de destino, pero a través de un mecanismo diferente descubrieron este año pasado.

Actos y Avandia son denominados "agonistas" de gamma solicitaron. Es decir, se unen a la molécula, como una clave de conexión en un bloqueo y activarlo. Cuando se activa, pero gamma provoca cambios en un número desconocido de "aguas abajo" genes y proteínas. Esta cascada trata la diabetes al mejorar la respuesta de las células a la insulina y ayudar al cuerpo a controlar el azúcar en la sangre. Sin embargo, los investigadores creen que esta serie de acontecimientos moleculares iniciada por dósis de gamma pero también provoca la retención de líquidos nocivo, aumento de peso y pérdida de densidad ósea.

Hasta hace poco, se había asumido que Avandia y Actos trabajó exclusivamente por agonizante solicitaron-gamma. Pero en el 2010, Spiegelman y Griffin informaron de que habían descubierto un efecto insospechado, segundo de las drogas en solicitaron gamma. Las drogas TZD, también dijeron, bloquean un proceso llamado fosforilación, por una molécula conocida como Cdk5, que modifica gamma pero de una manera totalmente independiente de dósis. Este mecanismo, dice, en realidad podría ser más críticas para la lucha contra la diabetes: y, para su sorpresa, al parecer parecía no causar los efectos secundarios preocupantes.

En el nuevo informe, el equipo describe el desarrollo de pequeñas moléculas sintéticas "vincular estrechamente a gamma pero aún no están totalmente desprovistos de dósis clásica y efectivamente inhiben fosforilación".

Estos hallazgos sugieren que podría ser posible desarrollar nuevos medicamentos de diabetes que quería trabajo totalmente bloqueando la fosforilación de solicitaron-gamma, así separar de efectos no deseados.

Griffin, quien dirige el departamento de terapéutica de Scripps Molecular y su equipo ideó un plan para entrecruzar las drogas prototipo. Búsquedas en la literatura para compuestos conocidos para enlazar con solicitaron gamma y optó por uno para servir como un andamio que modificado en cientos de formas. Los investigadores cribada a través de estas modificaciones hasta que encontraron varios que bloquean la fosforilación de gamma solicitaron.

El más efectivo de estos candidatos, denominados SR1664, fue probado en células cultivadas y ratones resistentes a la insulina en el laboratorio de Spiegelman. Fue encontrado tener propiedades antidiabético potentes pero no causó ganancia de peso o retención de líquido. En comparación con Avandia, SR1664 mostraron efectos antidiabético equivalentes, confirmando la hipótesis de los científicos que la diabetes puede ser tratada por drogas que solicitaron gamma de destino pero no persista la molécula.

Estos estudios demuestran que el desarrollo de clases totalmente nuevos de fármacos dirigidos de gamma pero es factible, concluye Spiegelman, que es el Stanley j. Korsmeyer profesora de biología celular y medicina en la escuela médica de Harvard y sus colegas.

Los autores co-first del libro son Jang Hyun Choi, PhD y los bancos de Alexander, PhD, en el laboratorio de Spiegelman.

Apoyo a la investigación provenía de los institutos nacionales de salud.

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